免疫屏蔽生物相容性试验基质“封装”细胞疗法

多年来，研究人员一直致力于细胞疗法的开发，以作为严重慢性疾病的替代疗法。但是，这种方法的一个关键局限性在于患者的免疫系统会将供体细胞识别为外源细胞，然后将其破坏。免疫抑制药物虽然可以控制排斥反应，但长期使用此类药物会给患者带来很大的副作用。Sigilon Therapeutics公司的成立就是为了应对这一挑战。

该公司专有的细胞疗法平台Shielded Living Therapeutics的优势在于它可利用治疗性人类细胞的潜力，但不会引起免疫反应。目前，该公司已基于这一平台开发出了经工程改造的细胞，并将其装置在专有的免疫屏蔽生物相容性试验基质中。这种基质是基于其Afibromer封装平台开发，它利用了一种生物相容性试验材料，不但可保留在体内，同时还可以将纤维化或免疫排斥反应降低到最（zui）低。

Shielded Living Therapeutics平台（图片来源：Sigilon Therapeutics官方网站）

在此前的动物模型中发现，这一封装细胞疗法能够抵抗纤维化长达12个月或更长的时间。如果这种疗法可以在人体中提供治疗，那么该疗法则可以在长时间甚至数年内产生并分泌患者所需的天然生物分子，从而保持恒定的治疗性蛋白质替代。该疗法有潜力治疗复杂和严重的慢性疾病。它的便利性和依从性有望改善患者的预后。

该公司于2018年与礼来（Eli Lilly and Company）公司达成研发合作，双方将基于Afibromer封装平台开发治疗1型糖尿病患者的细胞疗法。另外，该公司的候选药物SIG-001此前已获得美国FDA授予的孤儿药资格，用于治疗A型血友病患者。预计SIG-001的临床试验将于今年上半年启动。

Sigilon研发管线（图片来源：Sigilon Therapeutics官方网站）

“Sigilon致力于将患者从严重慢性疾病的痛苦中解放出来，”Sigilon总裁，兼CEORogerio Vivaldi医学博士说：“我们的Shielded Living Therapeutics平台旨在为慢性疾病患者提供方便，安全，长期的治疗益处。我们相信，将工程化的人类细胞封装在我们专有的基质中，可以为患者提供受控剂量的治疗性蛋白质，而无需进行免疫抑制，避免了与改变患者基因组相关的风险发生。”

该公司的专有技术平台可用于开发具有细胞渗透性的大环肽治疗剂。该平台将基于计算结构的设计与自动化的合成化学相结合，生成和筛选由各种大环肽组成的大型虚拟文库，以获得具有细胞渗透性和靶点亲和力的大环肽，从而使其能够靶向重要的细胞内靶点，并实现口服生物利用度。其自动化学合成功能使该公司能够评估给定靶点的多个设计假设，并快速探索其构效关系（SAR）。

该公司目前正在开发常规小分子药物或生物制品无法靶向，但非常适合大环肽化合物靶向的靶点。它选择了在癌症治疗中起关键作用的细胞内蛋白质间相互作用（PPI）作为第（di）一批靶点。PPI靶点的临床治疗潜力目前已得到公认，但由于它涉及分散的分子相互作用，且没有可结合的位点，因此使小分子药物很难靶向。大环肽化合物要比小分子大得多，并且可以与靶点形成多种相互作用。从理论上讲，它们更有可能成功地靶向PPI。这种对细胞具有渗透性的大环肽化合物为该公司开发靶向PPI的“first-in-class”药物提供了独特的机会。

CXCR7受体，Circle公司大环肽化合物开发平台的靶点之一

目前，其主要开发计划是针对调控细胞生长和分裂周期的细胞周期蛋白A和E。抑制细胞周期蛋白A和E已被证明在携带突变导致Rb（retinoblastoma protein）通路失调的癌症中具有合成致死（synthetically lethal）作用。此外，其首批开发的靶点还包括β-连环蛋白，MCL1和p53等。除癌症的治疗外，其技术平台还适用于多种其他疾病的治疗，其中包括心血管和新陈代谢疾病等。

该公司致力于治疗与TGF-β信号通路功能障碍相关的疾病。其候选药物KER-050是一种工程化的配体陷阱（ligand trap），它由TGF-β受体的修饰配体结合域组成，该结合域被称为IIA型激活素受体，可以与抗体的Fc区融合。KER-050通过抑制部分TGF-β家族蛋白的信号传导来促进造血作用，进而增加红细胞和血小板的产生。目前，它被开发用于治疗骨髓增生异常综合症（MDS）和骨髓纤维化患者的低血细胞计数或血细胞减少症，其中包括贫血和血小板减少症。

该公司的另一款候选药物KER-047是一款可以选择性抑制激活素受体样激酶2或TGF-β受体ALK2的小分子药物。目前，KER-047正在用于治疗由高铁调素水平下降而引起的贫血和骨化性纤维增生症（FOP）患者。FOP的另一个俗称是“石头人症”，意指随着疾病的发展，人会像石头一样无法活动。对于这种罕见病患者来说，即便受到最精细的保护，骨化仍然会不断发生，最终他们的身体里会长出第（di）二套骨骼。他们的平均寿命只有50多岁。

Keros Therapeutics研发管线（图片来源：Keros Therapeutics官网）

此外，该公司还有一款处于临床前开发阶段的KER-012。KER-012也是一款工程化的配体陷阱，它通过结合并抑制包括激活素A和激活素B在内的TGF-β配体的信号传导，从而具有增加骨骼质量的潜在疗效。KER-012对激活素A和激活素B的抑制也具有增加骨形态发生蛋白（BMP）通路信号传导的潜力，因此可以治疗由于BMP受体失活而导致BMP信号降低的疾病。目前，KER-012正在被开发治疗骨质疏松症，成骨不全症，以及肺动脉高压（PAH，一种与BMP信号降低有关的疾病）等疾病。

“我们公司对与TGF-β蛋白家族成员在血液细胞，肌肉和骨骼发育中相关的生物学知识有深入的了解，我们已经利用这些专业知识推动了两款候选药物的1期临床开发，”Keros总裁，兼CEOJasbir S. Seehra博士说：“这些新疗法有望突破治疗TGF-β信号通路相关功能障碍疾病的现有疗法的局限性。”

日前，致力于治疗由核苷酸重复序列扩增引起的严重退行性疾病的Design Therapeutics公司宣布完成4500万美元A轮融资，以将其主要候选疗法推进到临床开发阶段，治疗弗里德赖希共济失调症（Friedreich’s Ataxia，FA）患者。与此同时，将推动其多种其它退行性疾病治疗药物的开发，其中包括脆性X综合征（FXS）和强直性营养不良。

FA是一种最常见的遗传性共济失调类型。在全球范围内，约有2.2万名FA患者。大多数患者在青少年时期被确诊，在确诊后的10到15年内，便需要轮椅辅助生活，且通常只能活到30岁左右。FA是由于FXN基因的突变，限制了共济蛋白（frataxin）的产生，进而导致各种衰弱的症状和并发症，其中包括失去协调和平衡能力，肌肉无力，视力受损，听力和言语障碍，脊柱侧凸，糖尿病和心肌病等。目前，尚未有治疗该疾病的获批疗法出现。

Ansari教授用了15年的时间尝试解释重复序列疾病的根本原因，并在2004年取得了最初的成果。当时，他的团队设计了一种双头分子，一边是可以将分子递送至特定位置的“DNA阅读头”（DNA reading head），另一边则是一个使基因在相应位点可以被正确读取的“对接头”（docking head）。后来，威斯康星校友研究基金会（WARF）为该技术申请了专利。2017年，Ansari教授和其同事在《科学》（Science）上发表的研究指出，他们开发了一种可以帮助细胞克服FA疾病中重复序列障碍的分子假体（molecular prosthesis）。这种假体的一个组成部分会定位重复序列，另一个组成部分则会帮助细胞克服重复序列障碍并正确地解码基因。Design Therapeutics公司目前已从WARF获得了该技术的研发许可。

“随着科学的进步，研发人员对核苷酸重复序列疾病的根本发病原因有了深入的了解。但是，目前仍没有能够缓解该疾病的进展或逆转病程的疗法出现，”Design Therapeutics的联合创始人Pratik Shah博士说：“我们公司的成立旨在设计一种新型的小分子疗法解决此类疾病的核心病因，以提供通常在复杂分子疗法中才能达到的生物活性。”

该公司的人体仿真系统（Human Emulation System）由器官芯片，硬件和应用程序组成，旨在通过建立器官芯片模型，并利用一定的算法和微流体装置，预测人体对药物、化学物质和疾病等因素的特定反应，最终提供了一个比细胞培养或基于动物的测试方法更加精确和可控的高效模型。

这种芯片可以模拟多种器官，包括肝脏、肠、肺和大脑。该芯片再现了人体动态的细胞微环境，包括组织间的界面、血液流动和机械力（例如拉伸）。它还可以大规模地生产标准化产品，以满足疾病研究等科学需求。今年1月，该公司发表的论文中指出，其开发的肠芯片有潜力提供一个精准重建的人类肠组织系统，以预测和评估临床前药物开发的各个方面，其中包括药物运输、代谢和药物间的相互作用等。

日前，Emulate公司刚刚宣布，他们已完成150个Zoë实验室专用仪器的安装。该仪器是其仿真芯片平台的一部分，可同时运行12个器官芯片，供研究人员进行药物的早期研发。目前，Emulate已将可以与Zoë仪器兼容的芯片产品组合扩展到肝脏芯片，肾脏芯片和肠芯片。每个器官芯片都具有排列着成千上万个人体细胞的微小通道。这些细胞重新创造了人体的自然生理机能，并在体外实现了真实的生物功能。这150个仪器已安装在多家大型生物医药公司，以及领（ling）先的国际学术研究中（zhong）心和美国政府实验室。

图片来源：Emulate官网

此外，其配套的应用程序可以为用户提供相关研究计划和具有代表性的数据集，例如肝脏机械毒性，肾脏药物运输，以及肠道吸收和代谢等。目前，该公司的研发工作着重于其他器官芯片（如大脑芯片）的开发，以及其在生物学和关键疾病领域的新应用，包括神经退行性疾病、胃肠道疾病和传染病领域。